No jogo, você é Jake Seaver, um Agente de Elite da Navy Seals e anda em busca dos terroristas, traficantes de droga, líderes de milícias e contrabandistas de armas mais procurados do mundo - como Osama Bin Laden.

O jogo se passa em ambientes reais do Afeganistão, Iraque, Paquistão e em algumas cidades americanas, no qual se deve evitar um atentado terrorista. Para te ajudar nas batalhas por todo o mundo, você tem um arsenal de armas avançadíssimo: Pistolas, Rifles de Assalto, Lança-chamas, Espingardas, Metralhadores e Lança-granadas - todas elas com múltiplos tipos de munição e modificações especiais disponíveis

Toda a realidade da guerra esta presente no jogo. America's 10 Most Wanted tira partido de novas características tecnológicas tais como um impressionante modo de combate em terceira pessoa e sequências cinematográficas de captura de movimento que mudam fluidamente de um "shooter" em primeira pessoa para o combate em terceira pessoa para criar um combate corpo a corpo brutal.

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